Jedná se o první objekt moderní architektury v České republice a čtvrtý na světě, který byl zařazen mezi památky UNESCO (v roce 2001). K vile patří i přilehlá zahrada. Pozemek věnoval otec Grety Tugendhatové, známý brněnský textilní průmyslník Löw-Beer. Vila je označována, spolu s německým pavilónem v Barceloně (1929), za nejvýznačnější předválečné dílo Miese van der Rohe a stavbu, která určila nová měřítka moderního bydlení. Patří k základním dílům světové moderní architektury – funkcionalismu. Autor je považován za jednoho z otců moderní architektury 20. století. Výjimečné postavení vily je dáno řadou okolností. Architekt van der Rohe dostal v roce 1928 od investorů volnou ruku včetně finančního rámce. Stavba přišla na pět milionů prvorepublikových Kč, za tu cenu se dalo postavit 30 běžných rodinných domů. Díky dostatku peněz se tu však mohly použít unikátní technologie a moderní materiály. Dodnes architekti napodobují zejména propojení zahrady a interiéru. Výjimečnost vily spočívá i ve smutném faktu, že většina staveb, které vytvořil van der Rohe v Evropě, byla zničena. Právě vila Tugendhat a jeho německý pavilon v Barceloně (1929) jsou přitom pokládány za jeho nejlepší předválečná díla.
Vnitřní vybavení domu navrh Ludwig Mies van der Rohe se svými spolupracovníky Lilly Reichovou a Sergiem Ruegenbergem. Nábytek byl převážně z trubkové a pásové oceli a z ušlechtilého dřeva (palisandr, zebrano, makassarský eben). Jediným uměleckým dílem v interiéru byla plastika dívčího torza od Wilhelma Lehmbrucka z roku 1913. Manželé Tugendhatovi obývali vilu pouze do roku 1938, kdy byli jakožto Židé nuceni opustit pod hrozbou německé expanze Československou republiku. Na podzim roku 1939 ji zabavilo Gestapo a o tři roky později byla zapsána jako majetek Velkoněmecké říše. Během války vilu využíval letecký konstruktér a průmyslník Willy Messerschmitt.
V roce 1945 ji zabrala Rudá armáda a vila sloužila k ubytování sovětských vojáků, v jejím přízemí byla konírna V této době vzal za své veškerý mobiliář. Při náletu na Brno byla výbuchem pumy zničena všechna okna hlavního obytného prostoru kromě jednoho. Touto ztrátou byl prakticky zničen celý architektonický koncept vily. Naštěstí technická struktura stavby zůstala zachována. Po osvobození vila sloužila jako soukromá škola rytmiky a taneční gymnastiky paní Karly Hladké, a to v rozmezí let 1945 - 1950, kdy byla vila předána Státnímu ústavu léčebného tělocviku, který zde prováděl rehabilitaci dětí s vadami páteře a špatným držením těla.
V roce 1969 byl dům zapsán do Státního seznamu kulturních památek. V 80. letech proběhla rekonstrukce. Od počátku 90. let do roku 1994 sloužila stavba komerčním účelům. Z rozhodnutí Rady města Brna byla vila předána do užívání Muzeu města Brna, které ji od prvního července uvedeného roku zpřístupnilo jako památník moderní architektury.